钙调磷酸酶抑制剂与外用糖皮质激素治疗特应

JorisA.Broeders,MD,aPhD,UsamaAhmedAli,MD,bandGayleFischer,MDa

Sydney,Australia,andUtrecht,TheNetherlands

背景：钙调磷酸酶抑制剂是治疗特应性皮炎（atopicdermatitis，AD）所用糖皮质激素的替代药物。

目的：本文试图比较这两类药物治疗AD患者的疗效及副作用。

方法：本文从四个数据库搜索外用钙调磷酸酶抑制剂与糖皮质激素治疗儿童及成人AD患者的随机对照试验。本研究对方法学质量进行评价，以评估其偏倚风险。本文也比较了两类药物的临床结局和治疗费用。

结果：本文纳入12项独立的RCT对钙调磷酸酶抑制剂（n=）与糖皮质激素（n=）进行比较。钙调磷酸酶抑制剂和糖皮质激素有相似的皮炎改善率（72%比68%；RR1.15;95%CI1.00-1.31;p=0.04）。钙调磷酸酶抑制剂的治疗费用更高，副作用更多（74%比64%;RR1.28;95%CI1.05-1.58;Pp=0.02），包括更高的皮肤烧灼感发生率(30%比9%;RR3.27;95%CI2.48-4.31;p﹤0.)以及更高的瘙痒发生率（12%比8%;RR1.49;95%CI1.24-1.79;p0.）。两者在萎缩、皮肤感染和其他严重或需要停药的副作用等方面无差异。

研究局限性：仅少数研究报告了治疗费用。

结论：钙调磷酸酶抑制剂和糖皮质激素疗效相似。钙调磷酸酶抑制剂的费用更高，副作用更多，包括皮肤烧灼感和瘙痒。这些研究结果支持外用糖皮质激素治疗AD的证据级别为1a级。

关键词：特应性皮炎；钙调磷酸酶抑制剂；糖皮质激素；Meta分析；随机对照试验；系统评价

钙调磷酸酶抑制剂被引入临床作为治疗特应性皮炎所用糖皮质激素的替代药物。

钙调磷酸酶抑制剂和糖皮质激素的疗效相当。钙调磷酸酶抑制剂的治疗费用更高，副作用更多。

本文结果支持外用糖皮质激素治疗AD的证据级别为1a级。

AD是一种常见的炎症性皮肤病，特征性表现为瘙痒、干燥及炎症。常见合并金黄色葡萄球菌感染，导致水肿和渗出。这些症状极大地影响着患者的日常生活。外用糖皮质激素仍为AD的主要治疗选择。在年1，外用的免疫调节剂——钙调磷酸酶抑制剂被引入临床，作为糖皮质激素的替代药物。抑制钙调磷酸酶可降低控制细胞分裂的转录因子的活性，最终通过选择性抑制T细胞活化来减轻炎症。吡美莫司和他克莫司是目前用于儿童和成人AD患者的钙调磷酸酶抑制剂。这两种药物最初很广受欢迎，因由于广为宣传称其与糖皮质激素不一样，因为它们不会导致产生皮肤萎缩。然而，FDA在年的黑框警告削弱其流行程度减缓了这种流行。当时对于份处方（占14%的处方量）吡美莫司和份处方（占7%的处方量）他克莫司的广泛使用情况2，特别是针对超说明书用于儿童和以及直接面向消费者投放大量广告的情况，FDA表示关切。基于上述信息，以及高剂量动物研究和FDA不良反应报告系统中的恶性肿瘤报道（超过六百七十万的潜在患者中出现25例恶性肿瘤，13例淋巴瘤），FDA由此得出结论——钙调磷酸酶抑制剂有发生皮肤黑素瘤、非黑素瘤性皮肤癌、霍奇金和非霍奇金淋巴瘤的可能且可信的风险3。

为回应该警告，许多皮肤科协会均发表立场声明以促进钙调磷酸酶抑制剂的安全使用，但是此后再无证据发表证实该类药物与人体恶性肿瘤的发生具有因果联系。钙调磷酸酶抑制剂在临床应用已有15年，但其在治疗AD中的地位仍不明确。已有数个随机试验比较了钙调磷酸酶抑制剂与糖皮质激素治疗AD的临床结局。目前对于这些试验的Meta分析仅评估了临床结局，其结论为钙调磷酸酶抑制剂与糖皮质激素疗效相当4-6。钙调磷酸酶抑制剂的额外费用巨大7，但Meta分析迄今为止并未证实其用于常规治疗较糖皮质激素具有优越性4-6。钙调磷酸酶抑制剂目前未广泛用于AD的一线治疗，因为人们认为其疗效弱于糖皮质激素6。因此，目前选择钙调磷酸酶抑制剂还是糖皮质激素作为AD的标准治疗尚不明确。此前的Meta分析仅包括了年前的研究，此后又有7项RCT发表。本研究目的在于归纳最新的证据通过比较钙调磷酸酶抑制剂和糖皮质激素的临床结局和费用，旨在提供AD治疗选择的最新证据。

研究选择：

预先设定检索词（图1），在MEDLINE（年起）、EMBASE（年起）、CochraneLibrary（年1起）和WebofKnowledgeConferenceProceedingsCitationIndexe－Science数据库（年起）于年4月5日进行系统文献检索（图1）。所有检出文章均进行交叉文献筛查。纳入的研究未限定语言。

入选标准：

所有检出文章的标题及摘要均通过下列入选标准进行筛选：研究人群－AD患者；干预－明确记录由外用钙调磷酸酶抑制剂或糖皮质激素治疗；研究结局－至少报告以下一项结局检测；研究设计－患者被随机选入钙调磷酸酶抑制剂或糖皮质激素治疗；另外，发表要求－全文发表于同行评议期刊。

排除标准：

如果不满足入选标准，或根据发表的结果无法提取或准确计算恰当的数据，则排除该研究。若RCT的摘要中无治疗细节、方法学质量及无法评估偏倚风险时，也将排除该研究。

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