别嘌醇副作用并非那么ldquo毒r

HAOYISHENG导语

别嘌醇真的“过时”了吗？

一

别嘌醇有何用途？

目前，临床常用的降尿酸药物包括抑制尿酸合成药物和促进尿酸排泄药物两大类。抑制尿酸生成常用药物为别嘌醇和非布司他，通过抑制黄嘌呤氧化酶活性，减少尿酸合成。促进尿酸排泄药物最常用的为苯溴马隆。

别嘌醇为抑制尿酸生成的经典降尿酸药物，别嘌醇及其代谢产物氧嘌呤醇均能抑制黄嘌呤氧化酶，阻止次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸，从而减少尿酸的生成。

目前别嘌醇有如下适应证

①慢性原发性或继发性痛风的治疗；

②伴或不伴痛风症状的高尿酸血症的慢性肾脏病（CKD）患者；

③反复发作性尿酸结石患者；

④预防白血病、淋巴瘤或其他肿瘤在化疗或放疗后继发的组织内尿酸盐沉积、肾结石等。

二

别嘌醇的副作用真的有那么“毒”吗？

目前我国普通人群CKD的患病率为10.8%，CKD患者中的高尿酸血症（HUA）患病率为36.6%-50.0%，随着CKD的进展HUA患病率明显升高。有研究表明，高尿酸血症是IgA肾病患者肾功能进展的独立危险因素；血尿酸水平与腹透患者的全因死亡及心血管疾病死亡均独立相关。慢性肾脏病患者的降尿酸治疗可以降低肾小球尿酸负荷，延缓慢性肾脏病进展。

但正如大家所熟知，别嘌醇可引起皮肤过敏反应及肝肾功能损害，严重者可发生致死性剥脱性皮炎等超敏反应综合征。尤其对于肾功能不全的患者，使用别嘌醇会增加不良反应发生的风险。

因此一直以来人们普遍认为别嘌醇可引起肾功能损害，以至于临床中有部分肾功能不全的痛风或高尿酸患者在降尿酸时因担心其副作用而不选用别嘌醇。

有使用别嘌醇降尿酸的CKD患者在治疗后若出现肾功能恶化，医生及患者通常会认为是别嘌醇导致的副作用而立即减药甚至停药。那么，CKD患者使用别嘌醇真的对肾功能有很大影响吗？是否CKD患者合并高尿酸血症、痛风降尿酸时不能选择别嘌醇？

今年10月在美国医学会杂志（JAMA）发表了一篇关于使用别嘌醇与CKD相关性的文章。研究分别入组名起始使用别嘌醇及起始未使用别嘌醇的CKD3期或以上患者，平均年龄57岁，平均随访时间4-5年。

①

该研究结果表明：

肾功能正常或接近正常的痛风患者，别嘌醇起始剂量≥mg/d与CKD3期或以上的风险降低相关（降低13%）；别嘌醇起始剂量mg/d与CKD3期或以上的发生无关。

②

该研究结果提示：

别嘌醇使用超过mg/d能降低CKD的进展风险，推测机制为别嘌醇可能通过减少血清尿酸盐和通过黄嘌呤氧化酶自身抑制减少氧化应激而产生潜在的有益作用。别嘌醇通常需要超过mg/d才能使血尿酸达标。

文章中认为由于使用别嘌醇与肾功能下降无关，因此当CKD合并痛风患者出现肾功能下降时，临床医生应考虑其他可能导致肾功能进展的因素，而不应该立即减停别嘌醇。

三

如何正确使用别嘌醇呢？

建议别嘌醇从小剂量起始，逐渐加量；初始剂量推荐每次50-mg，每日1-3次，2-3周后增至每日mg，分2-3次服用；肾功能下降时，如CKD3-4期（GFR＜60mL/min）时别嘌醇应减量，推荐剂量为50-mg/d，CKD5期（GFR＜15mL/min）时应禁用。

此外我们使用别嘌醇时应注意如下几点

因别嘌醇的严重不良反应与剂量相关，当使用最小有效剂量能够使血尿酸达标时，尽量不增加剂量；

密切监测别嘌醇的超敏反应；

别嘌醇的超敏反应主要发生在最初使用的几个月内，最常见的是剥脱性皮炎；

此外HLA-B＊基因在中国（汉族）、韩国、泰国人中阳性率显著高于白种人，推荐在服用别嘌醇治疗前进行该基因筛查，阳性者禁用。

综上所述，CKD合并痛风、高尿酸血症的患者若HLA-B＊基因阴性可使用别嘌醇降尿酸治疗，为了使血尿酸达标一般需要mg/d以上的剂量。最新研究提示起始别嘌醇mg/d以上的剂量对肾功能无害，甚至可能降低CKD肾功能进展的风险。但CKD5期（GFR＜15mL/min）时应禁用别嘌醇。

临床中只要掌握好别嘌醇的适应证、合理使用及做好不良反应的预防，其仍是降尿酸药物中的经典好药，即使在CKD患者中别嘌醇也是可选择的降尿酸药物之一。

参考文献：

1.高尿酸血症相关疾病诊疗多学科共识专家组.中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识[J].中华内科杂志,,56(3):-.

2.中国慢性肾脏病患者合并高尿酸血症诊治共识专家组.中国慢性肾脏病患者合并高尿酸血症诊治专家共识[J].中华肾脏病杂志,,33(6):-.

3.Vargas-SantosAB,PloquinCE,ZhangY,tal.AssociationofChronicKidnyDisasWithAllopurinolUsinGoutTratmnt[J].JAMAIntrnMd.Oct8.doi:10.1/jamaintrnmd..4.

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高尿酸血症与卒中那些必需说的“秘密

高尿酸血症（HUA）已成为危害人们健康的重要代谢性疾病之一。美国代谢性疾病患者数量随着尿酸水平升高而增加。美国第1次国家健康与营养调查研究结果显示，尿酸＞7mg/dL是卒中独立危险因素，血尿酸水平的升高可增加卒中的发生率和死亡率。

HUA的诊断标准

正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹检测：

男性血尿酸μmol/L（7mg/dL）

女性血尿酸μmol/L（6mg/dL）

N1HUA与缺血性卒中发生的关系

国内外多数研究显示，高尿酸血症与缺血性卒中的发生呈正相关。一项研究表明，缺血性卒中患者的血清尿酸水平显著高于正常对照组（P0.01），说明缺血性卒中患者的血清尿酸水平高于正常人。另有研究表明，血清尿酸水平越高，动脉粥样硬化程度越重，从卒中发病基础方面证实血清尿酸水平增高是缺血性卒中的重要危险因素。

HUA可能通过以下途径促进缺血性卒中的发生

促进低密度脂蛋白胆固醇氧化，促进脂质过氧化反应，促进动脉粥样硬化的形成；

引起血浆抗氧化物浓度下降，清楚自由基能力减弱；

激活血小板的功能，引起血小板黏附，启动凝血级联反应，促进血栓形成；

引起血管内皮细胞功能受损，促进局部氧化剂的生成，促进炎性介质的反应，如单核细胞趋化蛋白、IL-1β、IL-6、TNF-α等。

N2HUA与缺血性卒中死亡的关系

多国心血管病决定因素及其趋势的监测（MONICA）显示，无论性别差异，高尿酸是普通人群全因死亡和冠心病死亡的独立危险因素。血尿酸每升高1mg/dL，全因死亡增加8%，因心血管病原因死亡增加11%。在HUA患者中，与男性相比，女性卒中及卒中死亡风险更大。

Kim等人在名成人中展开的16个队列研究，Mta分析研究结果显示，高尿酸组与正常尿酸组相比，卒中死亡相对危险度R=1.36（95%Cl:1.03~1.69）。

N3HUA与缺血性卒中预后的关系

HUA可独立预测缺血性卒中的不良预后。卒中患者入院时血尿酸水平越高预后越差，卒中复发率或其他血管事件的发生率越高。

有研究对例急性卒中患者的研究显示，血尿酸水平增高可提示卒中90天时患者的预后不良（尿酸每增加0.1mmol/L，OR=0.76;95%Cl:0.67~0.91），血管事件的发生率随尿酸水平的增高而增加（尿酸每增加0.1mmol/L，RR=1.27,95%Cl:1.18~1.36）。

缺血性卒中患者入院时，血尿酸水平升高，则预后差。可能原因是尿酸是作为水溶性抗氧化剂，有清除自由基的作用。但在一定条件下，尤其在卒中发生后期，其他氧化剂，如维生素C水平较低时，可由抗氧化剂转变成促氧化剂，促进自由基生成，加重缺血脑组织的损伤。

N4治疗HUA，你要知道这些高尿酸血症治疗建议

1.改善生活方式：健康饮食、限制烟酒、坚持运动和控制体重等；

2.控制使尿酸升高相关代谢性危险因素；

3.避免应用使尿酸升高药物；

4.应用降尿酸药物。

控制目标：

血尿酸μmol/L（对于有痛风发作的患者，血尿酸μmol/L）。

干预治疗切点：

血尿酸高于μmol/L（男性），μmol/L（女性）。

卒中危险因素的评估在卒中一级预防与二级预防策略的选择中具有重要意义。明确高尿酸血症是卒中的危险因素，积极采取降尿酸治疗措施，在提高卒中的生存率、降低远期伤残率及预防卒中复发方面将带来巨大获益。

参考文献：

[1]中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑病卒中诊治指南撰写组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南.中华神经科杂志.，43（2）:-.

[2]朱德生,管阳太.高尿酸血症与卒中的研究进展.中国脑血管病杂志.,8(11):-.

[3]中华医学会内分泌学会.高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识.

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