JNCI丨徐瑞华组报道叶酸代谢通路介导N

责编丨迦溆

包括结直肠癌在内实体瘤在快速增殖的过程中，由于肿瘤细胞周围血管生长滞后，导致肿瘤局部组织中形成缺血缺氧微环境，产生大量的活性氧(ROS)；另外，在肿瘤发生远处转移时，上皮细胞脱离细胞外基质的过程也会伴随细胞内ROS的产生，形成氧化应激并触发细胞“失巢凋亡”(Anoikis)。肿瘤细胞中的ROS是一把“双刃剑”，适度升高的ROS可以促进细胞的生长增殖，而ROS过度增加能引起蛋白质和脂质分子氧化损伤。ROS水平主要决定于ROS产生和抗氧化系统的动态平衡，而NADPH是细胞内抗氧化防御系统的重要组成成分，作为还原性谷胱甘肽（GSH）的辅酶在细胞应对氧化应激防御活性氧损伤方面起着重要的作用。因此，阐明肿瘤细胞及肿瘤微环境中NADPH代谢的调控机理，开发靶向代谢通路的治疗策略，对包括结直肠癌在内的恶性肿瘤具有重要的理论意义和临床应用价值。

肿瘤代谢异常与肿瘤恶性程度、转移和耐药等特点密切相关，是近年来的研究热点。近期，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华课题组在肿瘤代谢方面取得了一系列的发现（NatCommun.;CancerRes,;Oncogene;Theranostics,），重点阐述了消化系统肿瘤能量代谢和氧化还原代谢异常调控的新机制并筛选了多个潜在的药物靶点。

年12月8日，徐瑞华课题组在JNCI:JournaloftheNationalCancerInstitute上发表题为ModulationofRedoxHomeostasisbyinhibitionofMTHFD2inColorectalCancer:MechanismsandtherapeuticImplications的研究论文。该研究揭示了NADPH稳态在结直肠癌应对氧化应激及防御活性氧损伤过程中的重要作用和分子机制，为结直肠癌的治疗提供了潜在的药物靶点。

徐瑞华课题组最新这项研究，通过系统分析生成NADPH分子相关限速酶的表达，并通过实验证实叶酸代谢通路中的MTHFD2是维持结直肠癌NADPH稳态的关键分子。MTHFD2在细胞中以NADP+为氢受体，催化亚甲基四氢叶酸（CH2-THF）生成甲酰基四氢叶酸（CHO-THF）和NADPH，在细胞核酸合成和应激反应中发挥着关键作用。

该研究进一步通过临床样本分析发现MTHFD2在结直肠癌组织中表达上调，且高表达MTHFD2的结直肠患者预后明显较差。在低氧或悬浮培养的条件下，MTHFD2可以维持细胞内NADPH和GSH的水平，抵御活性氧诱发的细胞死亡，促进肿瘤在裸鼠体内的增殖和转移。同时证实新型的叶酸类似物LY，作为MTHFD2的抑制剂在体内外实验中都表现出较好的抗肿瘤活性，可抑制结直肠癌患者的肿瘤组织（PDX）在裸鼠体内的生长和转移。机制研究发现，癌基因Kras可以通过下游的Akt及ERK信号通路，激活转录因子c-Myc，上调MTHFD2的mRNA和蛋白的表达水平。

如上模式图所示，该工作首次揭示了叶酸代谢通路中的关键酶MTHFD2在维持结直肠癌细胞内的NADPH稳态及防御活性氧损伤，促进肿瘤的恶性进展过程中的关键作用及调控机制；同时通过体内外实验证明MTHFD2可作为结直肠癌新的预后预测标志物和潜在的治疗靶点，其抑制剂具有潜在的药物开发价值。

据悉，徐瑞华教授为文章的通讯作者，鞠怀强副教授、鲁运新博士和陈冬良博士为该论文的第一作者。