青年文摘细菌疗法在特应性皮炎中应用

摘译：施清喻

审校：郭燕

医学博士RichardL.Gallo及其同事在NatureMedicine杂志上发表了一项鼓舞人心的临床和机制研究结果——1期随机临床试验发现，皮肤微生物组疗法能抑制特应性皮炎（AD）患者的金黄色葡萄球菌生长。

一项为期1周54名患者参与的试验表明，局部使用人葡萄球菌A9(ShA9)可以直接杀死金黄色葡萄球菌，抑制金葡菌的毒素产生，并能扩大健康菌群使其他微生物群开始恢复正常生长。

约三分之二接受ShA9化合物的AD患者具有最佳疗效，他们的炎症评分EASI（湿疹面积及严重程度指数）和SCORAD（特应性皮炎评分）有所改善。正筹划进行一项更大规模、长期的临床试验。

金葡菌常定植于AD患者，引起炎症从而加重疾病。近年来，Gallo等研究人员逐渐确信AD是一种循环性疾病，其中皮肤微生物组影响宿主，宿主又反过来影响微生物组。因此，细菌治疗的目的是打破金葡菌的定植循环，改善AD患者的皮肤免疫和屏障功能障碍。

分离自健康人皮肤的ShA9可以选择性杀死金葡菌以及抑制金葡菌产毒素，被选为AD的潜在外用治疗方案。Gallo团队前期工作筛选了数千株凝固酶阴性葡萄球菌，它们的基因通过表达抗菌肽（AMPs）和自诱导多肽（AIPs）来杀死金葡菌或抑制其毒素。其中AIPs通过抑制金葡菌的群体感应调节系统，介导毒素产生。

图1.对小鼠使用ShA9的有效性

前期研究发现，大多数AD患者缺乏凝固酶阴性葡萄球菌作为保护菌株（如人葡萄球菌）。

1期双盲试验将54例金葡菌培养阳性的中重度AD患者以2:1的比例随机分组，每日2次分别接受ShA9冻干制剂或安慰剂，持续1周。所有参与者均为金黄色葡萄球菌培养阳性。

在第1天首次用药前和用药后1小时内获得临床评估和皮肤拭子，后在第4天和第7天首次用药后4小时内收集拭子。在第7天最后一次给药后的24、48和96小时获得医师盲法评估和皮肤拭子。

根据每日系统记录，ShA9制剂组相较于安慰剂组无严重不良事件，不良事件明显减少，分别有55.6%和83.3%出现不良事件。

不良事件报告系统记录了湿疹的正常波动，凡高于基线的波动视为不良事件。安慰剂组患者中，高频率的出现瘙痒、灼热和疼痛症状，和预期的AD患者表现相符合。但ShA9制剂组患者中相关表现出现频率显著下降。

接受ShA9治疗的实验对象中金葡菌会减少伴随ShA9的DNA增加。并非所有的金葡菌都能被ShA9直接杀死，但所有菌株均出现psm-α的mRNA表达降低，这是一种重要的毒力因子。psm-α的表达减少与ShA9的AIPs相关，且提高了EASI评分。金葡菌未被ShA9杀死的实验对象对毒素的抑制剂仍然敏感。这种可能机制，需要更长时间的治疗来观察患者的临床改善。

细菌治疗组和对照组中局部湿疹的严重程度没有显著性差异。事后分析显示，与对照组患者相比，在治疗7天至治疗结束4天内，60%（21/35）接受细菌疗法患者的金葡菌可被ShA9杀死，他们的EASI和SCORAD评分均有所改善。

进一步研究将评估ShA9在金黄色葡萄球菌培养阳性和阴性患者以及轻度AD患者中的疗效。

点

评

特应性皮炎（AD）作为常见的慢性、复发性、炎性皮肤病，目前尚未找到AD的单一发病原因，临床治疗只能暂时缓解，容易复发，疗效不尽人意。特应性皮炎通常以金黄色葡萄球菌的过度生长为特征，通过促进炎症来进一步加剧疾病的进展，但使用抗生素治疗AD未能明显改善皮肤炎症。人葡萄球菌的细菌疗法为临床治疗提供了很好的新思路。