炎症与抗炎2甾体类抗炎药糖皮质激素

自从年以来人们一直在研究肾上腺皮质激素的生理作用和临床应用，年Rogoff和stewart用肾上腺匀浆提取物为切除肾上腺的狗进行静脉注射使之存活，证明了肾上腺皮质激素的存在，有人根据这个实验推测，提取物的生物活性是由单个物质引起的，但后来人们从提取物中分离出来47种化合物，其中就包括内源性糖皮质激素氢化可的松和可的松。

早期的糖皮质激素类药物均来自动物脏器的匀浆提取物，生产成本很高，后来随着甾体化学和有机合成的发展，甾体激素的全合成实现，可以由最简单的有机化合物合成任何一种甾体激素，但考虑到实际生产的成本，人们一般采用薯蓣皂苷苷元作为合成的起始物，薯蓣皂苷是从薯蓣科（Dioscoreaceae）薯蓣属（Dioscorea）植物如山药、穿山龙等的块根中提取出来的萜类化合物的糖苷，价格较低，薯蓣皂苷的使用大大降低了生产成本。

在合成氢化可的松的基础上人们继续研究糖皮质激素的结构优化，人们从一个肾癌患者的尿液中提取出一种具有16α-羟基的甾体化合物曲安西龙，发现它具有很好的糖皮质激素，同时又不像氢化可的松那样会引起钠潴留。

通过对氢化可的松的体内代谢过程的研究，年人们又发现了具有更好稳定性更好抗炎活性和更低钠潴留的地塞米松。

在地塞米松的基础上人们又通过像甾体母环上引入甲基、卤素等结构，陆续开发出了倍他米松、倍氯米松、氟轻松等药物。

具有类似糖皮质激素化学结构的中药：人参（人参皂苷）、甘草（甘草酸、甘草次酸等）、地黄（梓醇、二氢梓醇）、淫羊藿、知母、巴戟天、肉苁蓉、女贞子和山茱萸等。

常用品种：可的松，氢化可的松，强的松（泼尼松），强的松龙（泼尼松龙），地塞米松（氟美松），倍他米松，肤轻松，布地奈德，环索奈德。

药理作用：

1.抗炎作用糖皮质激素对各种原因引起的不同发展阶段的炎症均有很强的抑制作用。通过减轻急性炎症早期的渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润和吞噬反应，能缓解红、肿、热、痛等局部症状；在急性炎症后期或慢性炎症，能抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织的形成，防止粘连和疤痕形成，减少后遗症。

糖皮质激素抗炎作用的基本机制是基因效应。其作为一种脂溶性分子，易通过细胞膜进入细胞，与胞浆内的糖皮质激素受体（GR）相结合后影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎效应：

(1)糖皮质激素可通过增加脂皮素1（lipocortin1）的合成及释放，继而抑制脂质生成所必需的磷脂酶A2（PLA2），使炎症介质白三烯（LT），前列腺素（PG）、血小板活化因子（PAF）的生成减少。

(2)抑制诱导型-氧化氮合酶（NOS）和环氧化酶2（COX-2）等的表达，从而阻断相关介质的产生。

(3)抑制与慢性炎症有关的细胞因子白介素等的转录。

(4)诱导血管紧张素转化酶（ACE），降解缓激肽。

2.免疫抑制作用对免疫过程的多个环节均有明显抑制作用，主要是抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理；促进致敏淋巴细胞解体，使血液中的淋巴细胞重新分布，减少血中淋巴细胞；抑制B细胞转化为浆细胞，使抗体产生减少。此外，抗炎作用又可减轻免疫反应引起的炎症反应。治疗量的糖皮质激素仅能抑制细胞免疫，大剂量也可抑制体液免疫。

3.抗毒作用糖皮质激素提高机体对细菌内毒素的耐受力，减轻内毒素对机体的损害，能解热和缓解中毒症状，帮助机体渡过严重感染的危险期。这与其能稳定溶酶体膜，减少内源性致热原的释放和降低下丘脑对体温调节中枢对致热原的敏感性等因素有关。但其对细菌内毒素无中和与破坏作用，对外毒素也无对抗作用。

4.抗休克作用大剂量的糖皮质激素可用于各种休克，特别是中毒性休克的治疗。其抗休克作用机制可能是：①稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（MDF）的形成和释放；②直接兴奋心脏，增加心排出量，扩张小血管，改善微循环；③抗炎、抗毒、免疫抑制等综合因素。

5.对血液和造血系统的作用糖皮质激素可刺激骨髓造血功能，使血液中红细胞和血红蛋白含量增加，可使血小板增多，纤维蛋白原浓度增高，凝血时间缩短；刺激骨髓中的中性粒细胞释放入血而使中性粒细胞数增多，但却抑制其游走、吞噬及消化等功能；使血液中淋巴细胞、嗜酸性粒细胞及嗜碱性粒细胞数目减少。

6.对代谢的影响

(1)糖代谢糖皮质激素对维持血糖的正常水平和肝脏与肌肉的糖原含量方面起着重要的作用，能使糖原增加，血糖升高，其机制为：促进糖原异生；减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程；减少机体组织对葡萄糖的利用。

(2)蛋白质代谢糖皮质激素能促进肌肉、骨骼、淋巴组织、胸腺、皮肤等组织的蛋白质分解，且大剂量的糖皮质激素还抑制蛋白质的合成，因而血液中游离氨基酸和非尿素氮升高，肾脏排泄也增多，造成负氮平衡。久用可致生长发育减慢，肌肉萎缩无力、皮肤变薄、骨质疏松、淋巴组织萎缩和伤口愈合不良等。

(3)脂肪代谢促进脂肪分解，抑制其合成。大剂量长期使用能增高血胆固醇含量，并激活四肢皮下的脂酶、促使四肢脂肪减少，还使脂肪重新分布在面部、上胸部、颈背部、腹部和臀部，形成向心性肥胖。

(4)水和电解质代谢糖皮质激素具有较弱的盐皮质激素样潴钠排钾作用。能增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素的作用，减少肾小管对水的重吸收，故可利尿。也能干扰骨、肝、肠、肾等器官的钙磷代谢。长期应用可致骨骼脱钙，其机理可能是抑制了小肠对钙的吸收，同时减少了肾小管对钙的吸收，增加尿中钙的排泄。

7.其他①提高中枢神经系统的兴奋性，出现欣快、失眠等，甚至诱发精神失常，小儿用大剂量可引起惊厥；②刺激胃酸和胃蛋白酶分泌，减少胃粘液分泌，削弱胃粘膜的防御能力。

临床应用：

1.严重感染如中毒性菌痢、暴发型流脑、中毒性肺炎、重症伤寒、急性栗粒性肺结核、猩红热、败血症等，应用糖皮质激素可消除炎症、迅速缓解中毒症状、预防中毒性休克、延缓病情进展，为组织综合性抢救措施争取必要的时间，帮助病人渡过危险期。但应注意，糖皮质激素本身无抗菌和抗病毒作用，还可降低机体防御功能和免疫力，故在治疗严重感染时必须合用足量有效的抗菌药物。病毒性感染一般不用糖皮质激素，以防促使病毒扩散，但严重病毒性感染如重症肝炎，乙型脑炎等也可酌情使用，以缓解症状。

2.某些炎症及防止炎症后遗症对一些重要器官或要害部位的炎症，例如脑膜炎、胸膜炎、腹膜炎、心包炎、关节炎症或损伤、角膜炎、虹膜炎、视网膜炎等，为避免组织粘连及疤痕形成而引起严重功能障碍，可使用糖皮质激素，防止或减少后遗症的发生。

3.过敏性疾病和自身免疫性疾病对各种过敏性疾病（过敏性皮炎、药物性皮炎、过敏性鼻炎、支气管哮喘、血管神经性水肿、过敏性休克、顽固性荨麻疹、湿疹、严重输血反应等）和自身免疫性疾病（风湿热、风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎、红斑狼疮、结节性动脉周围炎、皮肌炎、肾病综合征等），应用糖皮质激素治疗可缓解症状。一般采用综合疗法，以免引起不良反应。对异体器官移植后的排异反应，也可使用糖皮质激素。

4.抗休克治疗糖皮质激素适用于各种休克的治疗。对感染中毒性休克，在应用足量有效抗菌药物的同时，须早期、大剂量、短程突击使用。对过敏性休克，本类药是次选药，有时可与首选药肾上腺素合用；对低血容量休克和心源性休克，应结合对因治疗使用本类药。

5.血液病可用于治疗急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症、过敏性紫癜等，但效果不持久，停药后易复发。

6.替代疗法适用于急、慢性肾上腺皮质功能不全、腺垂体功能减退症及肾上腺次全切手术后的治疗。

7.皮肤病皮肤局部用药可治疗接触性皮炎、牛皮癣等，宜选用氢化可的松，氢化泼尼松或氟氢松等；对天疱疮及剥脱性皮炎等严重病例仍需全身用药。

不良反应：

1.长期大量应用糖皮质激素可引起的不良反应有：

(1)类肾上腺皮质功能亢进综合征表现为满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤变薄、痤疮、多毛、浮肿、低血钾、月经紊乱或闭经、高血压、糖尿等。停药后可自行消退。用药期间应低盐、低糖、高蛋白饮食，适量补钾。

(2)诱发或加重感染长期应用可诱发感染或使体内潜在病灶扩散，还可使原来静止的结核病灶扩散、恶化。必要时应用有效抗菌药物、抗结核药。

(3)消化系统并发症诱发或加重消化性溃疡，甚至引起消化道出血或穿孔，少数病人可诱发胰腺炎或脂肪肝。

(4)心血管系统并发症长期应用可引起高血压、动脉粥样硬化。

(5)精神症状表现为欣快、易激动、失眠，诱发精神失常或癫痫发作等。

(6)其他可致骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓，严重者可有自发性骨折，影响小儿生长发育，孕妇偶可致畸胎等。

2.停药反应

(1)医源性肾上腺皮质功能不全长期大剂量应用糖皮质激素，通过负反馈作用，腺垂体分泌ACTH减少，引起肾上腺皮质萎缩和功能不全。这时一旦突然停药，因内源性肾上腺皮质激素分泌不足，可出现恶心、呕吐、食欲不振、肌无力、低血糖、低血压等，故长期应用糖皮质激素的病人，不可突然停药，应逐渐减量后停药。

(2)反跳现象长期用药病人对激素产生了依赖性或病情未充分控制，突然停药或减量太快导致原有疾病复发或恶化。需加大剂量再行治疗，待症状缓解后再逐渐减量、停药。

禁忌证：

活动性肺结核、严重的精神病和癫痫、活动性消化性溃疡、新近胃肠吻合术、骨折、创伤修复期、角膜溃疡、肾上腺皮质功能亢进症、严重高血压、糖尿病、妊娠早期、药物不能控制的感染如水痘、霉菌感染等病人禁用，如病情危急，不得不用时，则待危急过后尽早停药或减量。哺乳期妇女用药后不宜哺乳。

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