药物警戒药物过敏后暴发1型糖尿病误诊

作者：天医院天津医科大学内分泌研究所杨洋孙丽荣来源：《中华糖尿病杂志》

药物过敏不仅可引起广泛的皮损，如剥脱性皮炎、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症等，还可出现发热、淋巴结肿大等症状。随着病毒学、细胞免疫学及分子遗传学的发展，学者们发现药物过敏还可以诱发多种疾病，现报道药物过敏反应后暴发1型糖尿病(fulminanttype1diabetes，F1D)一例。

患者杨××，男，33岁。年12月10日因服用“散利痛”后出现周身疱疹，就诊医院皮肤科，诊断“剥脱性皮炎”，给予甲泼尼松28mg，每日一次，1周后开始每周减4mg至停用。应用甲泼尼松后每日监测空腹及餐后血糖，第10天发现空腹血糖7mmol/L，建议饮食控制;服用甲泼尼松第30天出现烦渴、恶心、呕吐，于年1月12日就诊于我院，查血糖33mmol/L，尿酮体3+，尿糖4+，以“糖尿病酮症”入院。既往体检及应用甲泼尼松之前血糖正常，发病前体质指数(BMI)26kg/m2，否认糖尿病家族史。

入院查体

体温：36.8℃，血压：/75mmHg(1mmHg=0.kPa)，呼吸：20次/min，脉搏：次/min，颜面潮红，蜷缩体位，神清语明，查体合作，双肺呼吸音粗，心率：次/min，律齐，心音低钝，第一心音减弱，腹软，无压痛，双下肢无水肿，双足皮肤脱屑，足背动脉搏动可。BMI：24kg/m2。

实验室及特殊检查

入院第一天检查：白细胞15.0×/L(↑),中性粒8.4×/L(↑)，淋巴细胞6.0×/L(↑)，二氧化碳结合力18.2mmol/L(↓)，氧分压mmHg，二氧化碳分压26mmHg，血pH值7.25，尿酮体3+，尿糖4+，糖化血红蛋白(HbA1c)8.2%，血钾4.65mmol/L，肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、肌钙蛋白、肝功、肾功、血脂正常。

治疗

入院后立即给予纠酮补液治疗，经过2d的持续补液，予小剂量静脉胰岛素应用，酮体转为阴性，血糖明显下降，患者一般状态恢复，入院后第3天复查上述指标正常。改为皮下注射生物合成人胰岛素(诺和灵R)联合精蛋白生物合成人胰岛素(诺和灵N)注射治疗，血糖平稳，患者因工作原因住院第9天强烈要求出院，出院诊断“类固醇糖尿病合并酮症酸中毒”，治疗方案及血糖变化见表1。

第二次入院

出院后一直应用诺和灵N和三餐前诺和灵R皮下(总量60U)注射，未系统监测血糖变化;年2月10日因故中断胰岛素注射，再次出现烦渴、恶心、呕吐症状，立即就诊我院，经查体和实验室检查后诊断“糖尿病酮症酸中毒”，予持续补液、小剂量胰岛素纠正酮症后，给予4次皮下胰岛素注射治疗，最终方案：诺和灵R早22U、午16U、晚10U餐前皮下注射，来得时22U睡前皮下注射，血糖波动较大，餐前最低可达4.9mmol/L，餐后最高可达19.7mmol/L。本次入院检查胰岛素抗体(IAA)阳性、胰岛细胞抗体(ICA)阳性，谷氨酸脱羧酶抗体(GAD65)阴性，口服葡萄糖耐量试验(OGTT)以及胰岛素和C肽释放试验结果(表2)。

半年后年8月3日再次就诊

一般状态可，消瘦明显，体重下降20kg，未再发生酮症，但血糖一直控制较差，维持4次胰岛素降糖方案，胰岛素总量达70~76U/d。1年后门诊复查OGTT以及胰岛素和C肽释放试验(表2)，血糖控制仍不佳，且血糖波动较大，餐前血糖最低可达2.9mmol/L，餐后最高可达21.7mmol/L。调整降糖方案为来得时28U联合三餐前诺和锐22-10-16U，空腹血糖控制在7mmol/L，餐后控制在11mmol/L，血糖波动幅度减轻。

类固醇糖尿病是指由于体内糖皮质激素过多(肾上腺皮质过度分泌或外源给予)所致的一种糖代谢障碍，属于特殊类型糖尿病。应用糖皮质激素前无糖尿病及糖耐量异常，在糖皮质激素治疗过程中出现血糖升高，并达到糖尿病标准者即可诊断为类固醇性糖尿病。糖皮质激素致糖尿病的发生过程与2型糖尿病相似，均具备由糖耐量完全正常-糖耐量异常-糖尿病的发展阶段，与2型糖尿病不同的是，其病情发展较快，且具有可逆性。类固醇糖尿病的症状通常于停药48h后明显缓解甚至消失，临床上常可观察到随糖皮质激素减量或停用，糖尿病逐渐缓解的现象，个别患者糖尿病持续存在，但血糖控制较容易。其血糖分布特点为餐后血糖较高，而由于内源性皮质醇分泌被抑制，在凌晨4点至上午10点期间缺少内源性糖皮质激素的糖异生作用，而此时血糖可偏低。

本例患者是在应用糖皮质激素过程中发生的糖尿病，血糖监测显示夜间血糖偏低符合类固醇糖尿病特点，且第一次住院时间短未进行胰岛功能等相关检查，故诊断为类固醇糖尿病。但类固醇糖尿病一般随着激素的减量或停用血糖可逐渐恢复正常，即使不能恢复，血糖一般控制较容易，且胰岛功能显示应该以胰岛素抵抗为主而不是缺乏，IAA、ICA阴性，根据该患者第二次入院检查和随访发现其不符合类固醇糖尿病的转归。

F1D是日本学者Imagawa等年提出的1型糖尿病的新亚型。目前对F1D的报道多集中在黄种人群，在白人中鲜有报道。F1D的诊断标准是：高血糖症状1周内出现酮症或酮症酸中毒;空腹血清C肽0.1nmol/L和餐后2hC肽0.17nmol/L;首次血糖16mmol/L和HbAlc8.5%，以上三条全部符合可以诊断。严重高血糖、高血糖水平与HbA1c水平不匹配、酮症酸中毒、胰岛功能迅速衰竭，是F1D的重要特征。重新审视该病例，其发病特点及辅助检查均支持F1D特点，其随访血糖及治疗情况亦符合该病特点，故更正诊断为F1D。

F1D多与病毒感染有关，药物过敏导致的国内报道不多，仅有头孢氨苄霉素过敏导致F1D1例，台湾有报道药物过敏综合征致F1D1例，国外文献报道多种药物导致药物过敏综合征可导致F1D，其发病机制可能与人类疱疹病毒-6的激活有关，尤其是糖皮质激素的应用可能会促进人类疱疹病毒-6的激活;也有报道指出药物过敏反应中的过敏原和化学结构、构型与胰岛β细胞酷似，该抗原产生的抗体针对胰岛β细胞发生免疫攻击而导致胰岛功能的衰竭。另有文献指出暴发的1型糖尿病可能与Toll样受体9(TLR9),e74-样因子4(ELF4)和白介素1受体辅助蛋白(IL1RAP)基因的表达改变有关。关于F1D中自身免疫反应是否参与了发病，说法不一，本病例检测到IAA和ICA阳性，在一定程度上提示自身免疫反应可能也参与了发病。

综上所述，临床遇到严重药物过敏反应，应警惕F1D的可能，有药物过敏或病毒感染者，可尽早检测胰岛素以外的相关抗体。