Sintilimab联合Chidamid

引言：作为全球血液学领域最大最权威的国际学术盛会之一，第62届美国血液学会年会（ASH）吸引了来自全球多个国家的近三万名血液学专家、学者和其他专业人士参会，会议期间有数千份报告的精彩呈现。来自中国中山大学的HuiqiangHuang博士在本次ASH会议上分享了题为“Sintilimab（S）联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂（Chidamide）用于治疗难治性或复发性NK/T细胞淋巴瘤，鼻型(r/r-ENKTL):一项单臂、多中心Ib/II期试验（SCENT）NCT”的研究。

01

Introduction

ENKTL是一种高度侵袭性的与EB病毒相关的NHL，在亚洲发病率较高。天门冬酰胺酶治疗失败的r/r-ENKTL患者预后较差，且缺乏有效的治疗方案。抗PD-1抗体是治疗r/r-ENKTL的有效方案（表1）。ORIENT-4试验证明Sintilimab对r/r-ENKTL有效且耐受性好。有研究报道了口服HDACiChidamide治疗r/r-ENKTL的疗效(CHIPELtrial,ASH)。在此我们提出了Sintilimab联合Chidamide治疗r/r-ENKTL的初步结果。

表1：PD-1/L1抗体对R/RENKTL的疗效

02

Method

本试验纳入了组织学证实为r/r-ENKTL的患者，这些患者利用天冬酰胺酶方案治疗失败；ECOG评分≤2；器官功能和骨髓功能健全；以及至少有一个可检测或可评估的病变（表2）。本研究包括Ib期（剂量递增）部分和II期扩展部分。在Ib期，采用标准的“3+3”设计来确定Chidamide联合Sintilimab的MTD，DLT和推荐的II期剂量（RP2D）。在第二阶段，患者每3周接受6个周期的Sintilimab（mg）和Chidamide（RP2D）。完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者接受为期1年的治疗（图1）。主要终点是研究者根据RECIL标准评估的客观缓解率（ORR）。关键次要终点包括TTR，DOR，PFS，OS和安全性。根据CTCAE5.0定义不良事件（AE）。使用DakoPD-LC3检测获得的预处理福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）肿瘤标本。采用肿瘤比例评分（TPS）和联合阳性评分（CPS）确定PD-L1蛋白表达。CPS≥1即判定为阳性。每个周期治疗前采集患者血样进行ctDNA检测。用基于捕获法的NGS针对个淋巴瘤和癌症相关基因对ctDNA样本进行分析。本试验登记在ClinicalTrials.gov（NCT）

表2：患者入组标准

图1：试验方案设计

03

Results

年3月至年5月，共筛选出41名患者，并从5家医疗机构登记了37名符合条件的患者。中位年龄48岁（范围20-72岁），男性27例（73.0%），筛查时IV期患者26例（70.3%），PINK-E评分≥3分患者20例（54.1%），既往接受过二线及以上系统治疗的患者16例（43.2%）。在Ib期，未观察到MTD或DLT事件，Chidamide的RP2D为30mg，每周两次。在36例可评价疗效的患者中，21例（58.3%）获得疗效，其中16例（44.4%）患者CR，5例（13.9%）患者PR（图1）。中位应答时间为6.0周（5.0-12.4周）。平均DOR时间为9.2月以上（1.3-14.5+月）（图2）。中位随访时间为7.3（0.9-16.1）月。预估1年OS为79.1%，1年PFS为66.0%。19例（51.3%）患者仍在接受治疗，18例（48.7%）患者已停止研究治疗（16例PD，1例AEs，1例个人原因）。CR/PR患者的OS和PFS显著优于SD/PD患者。CR/PR和SD/PD的1年OS率分别为95.0%和51.9%（P0.），1年PFS率分别为95.0%和31.2%（P0.）（图4）。

图2：患者疗效评价

图3：患者总体生存情况

图4：CR/PR患者的OS和PFS显著优于SD/PD患者

在27例有FFPE组织标本的患者中，12例（44.4%）和8例（29.6%）肿瘤细胞中PD-L1的表达率分别超过50%和10%。CPS的中位数为40.0，PD-L1cps≥30的患者从治疗中获益更多。21例（56.8%）患者报告治疗相关不良事件（TRAEs）。最常见（≥10%）的TRAEs为中性粒细胞减少（51.4%）、血小板减少（45.9%）、转氨酶升高（29.7%）、恶心（24.3%）。G级(G)≥3级TRAEs最常见的是中性粒细胞减少症(16.2%)和血小板减少症(10.8%)。16例(43.2%)患者报告了与免疫相关的AEs，其中包括G4剥脱性皮炎，最常见的AEs是G1型甲状腺功能减退和皮疹。没有与研究有关的死亡。

图5：PD-L1表达和CPS与生存率的相关性

04

Conclusions

Sintilimab联合Chidamide显示出可控的安全性，并且首次在r/r-ENKTL患者中产生有效的抗肿瘤活性和持久的应答。该治疗方案具有潜在的应用前景，特别是对于CPS≥30的人群。表观遗传策略协同抗PD-1抗体可能增强了对r/r-ENKTL的抗肿瘤反应，值得进一步研究。