生物制剂和新兴疗法治疗银屑病和特应性皮炎

BettyY.Kong,MD,PhD,SupriyaImmaneni,BA,AmyS.Paller,MD,MS,andShuaiXu,MD,MScDepartmentofDermatology,NorthwesternUniversityFeinbergSchoolofMedicine,Chicago,Illinois

主题负责人：赖维；审校：杨宝琦；翻译：武丹、刘国琴

致编辑：对年轻的特应性皮炎、斑块型银屑病、斑秃患者来说，新的靶向治疗带来了很大的希望。患有这些疾病的患者大多处于在育龄期1。因此，需要知道新兴的系统药物对远期生育能力的影响。在肿瘤科，药物对生育能力的副作用是作为选择用药的一个重要考虑因素。而在皮肤科，现有的系统性药物，例如甲氨蝶呤、环孢素等，其对患者生育能力的用药风险是已知的，即包括破坏人体精子的形成和运动1,2。

我们对年以后批准药物的美国、欧盟和加拿大的监管数据进行了回顾性分析，并进行了文献检索以评价药物的生育风险。其中包括近期的超说明书用药。我们使用先前发布的A/B/C/D/X/N生育风险分级标准将药物分类，类似于美国食品和药品管理局之前的怀孕风险系统3。

在雌性动物中，有25%药物（3/12）显示有生育风险（C级）。在小鼠中，阿普斯特以人体推荐剂量最大值（MRHD）的1.8倍给药，结果导致了小鼠发情期的延长和胚胎在植入早期发生脱落（见表1）。鉴于环磷腺苷在卵子成熟中的关键作用，抑制磷酸二酯酶-4会使环磷腺苷减少，对生育产生不良影响4。Janus激酶抑制剂（托法替尼，卢索替尼）增加了小鼠胚胎植入后的脱落。高剂量的托法替尼使受孕率、黄体量、着床胚胎数、胎儿存活率均下降。就机制而言，Janus激酶信号在神经内分泌系统对雌性小鼠的生殖系统的调控上起着至关重要的作用5。在动物实验中，58%（7/12）药物并没有出现卵巢毒性（B级），其给药剂量达到了推荐剂量的8至50倍。最后，17%（2/12）的药物存在未知风险（N级）。尚没有针对人类女性的药物研究数据。

在雄性动物中，所有的药物都获得B级评级。在小鼠、大鼠或猴子进行的动物实验表明10/12（83%）的药物对没有出现精子毒性（见表1）。阿达木单抗和依那西普缺乏动物数据，但有限的人类数据没有显示有性腺毒性（B级）2。

新的系统药物在常见皮肤病的治疗中所产生的远期生殖影响在很大程度上是未知的，但是现有的数据表明大多数治疗没有副作用。因为生物制剂被设计为针对人类细胞因子和受体的靶向抗体，对实施和解释动物安全研究的能力是一个挑战。

对实验动物生育无副作用并不能排除对人类生殖细胞或生育的副作用2，3。已公布的推荐MRHD剂量间存在较大的差异，说明在临床前的动物生殖实验中尚需要更有力的监管协调，这仍是人类潜在生育风险研究中的首要信息来源。最后，不能生育是多因素的。因此，在现有的登记项目中，显示在妊娠和哺乳期间有药物暴露史的女性，其登记项目均应明确包括生育评估项目。此外，每种药物体外大通量的筛选，研究其对精子产生和卵子成熟的影响，将有利于识别出易受影响的细胞并指导后续研究。

少数的实验数据更加强调纵向结果追踪的必要性，更需要理解这些新系统治疗对远期生育能力生理影响的机制。

在此，作者要感谢TeresaWoodruff博士对原稿的批判阅读和提出的有深刻见解的讨论意见。

BettyY.Kong,MD,PhD,SupriyaImmaneni,BA,AmyS.Paller,MD,MS,andShuaiXu,MD,MSc

伊利诺伊州，芝加哥市，美国西北大学费因伯格医学院皮肤科

资金来源：无

利益冲突：无申明

该文曾在年的4月26-29日在美国俄勒冈州的波特兰皮肤病研究协会会议上进行海报展示。

不可转载。

通讯作者：ShuaiXu,MD,MSc,Depart-mentofDermatology,NorthwesternUniversityFeinbergSchoolofMedicine,NorthSt.ClairSt,Suite,Chicago,IL

邮箱：stevexu

参考文献

1.NevittGJ,HutchinsonPE.Psoriasisinthe







































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