甲磺酸伊马替尼治疗胃肠道间质瘤的疗效及安

胃肠道间质瘤（gastrointestinalstromaltumor，GIST）是最常见的消化道间质肿瘤,这些肿瘤通常存在酪氨酸受体激酶KIT（75%~80%）或PDGFRA（5%~10%）激活性突变。激活性突变使配体独立激活,然后激发KIT或PDGFRA组成性激活介导的信号转导通路,从而发生不可控制的细胞增生,同时抑制细胞凋亡,最终GIST形成。对传统的化疗和放疗高度耐药,在甲磺酸伊马替尼出现以前,手术是GIST治疗的主要方式,但手术治疗往往并不足够,甚至完全切除肿瘤后,大部分晚期GIST患者还是出现复发,而出现复发和或转移的患者往往预后不良。GIST分子遗传学与靶向治疗方面的相互结合,使小分子激酶抑制剂伊马替尼治疗复发性或转移性胃肠道间质瘤,成为其他实体瘤靶向治疗的典范。到目前为此,甲磺酸伊马替尼在美国、中国及许多国家被批准用于不可切除和或转移性GIST治疗的一线药物。本文回顾性分析医院甲磺酸伊马替尼治疗的39例GIST患者,并就伊马替尼疗效和安全性作一总结。

1.资料和方法

1.1临床资料回顾性分析我院年8月至年6月39例甲磺酸伊马替尼治疗的患者。其中男性30例,女性9例,中位年龄为47岁（22~60）岁。在接受伊马替尼治疗前,所有患者均在我院病理科重新确诊为GIST。病理学检查均由我院同一位有经验的病理学专家阅片。接受治疗前患者的肝肾功能、心功能以及血常规均在正常范围,ECOG评分在3分或以下(表1)。

1.2方法在接受伊马替尼治疗期间未接受化疗或其他治疗。伊马替尼开始一线治疗的剂量为每日mg,饭后顿服。伊马替尼耐药后剂量增加为每日mg或mg伊马替尼每日mg仍耐药者继续服药或改服索坦舒尼替尼,因为药物不良反应不能耐受或原发耐药的患者停止伊马替尼治疗。在接受伊马替尼治疗的前8周内,每周检测患者的血常规、肝肾功能,以后每月检测1次。根据RECIST标准,应用CT或MRI扫描,个别患者应用PET一CT扫描,接受治疗1个月后开始评估,获得疾病缓解（PR）的患者在间隔至少28d后,重CT或MRI进行或扫描,进一步确认疗效。每月1次,连续3个月,以后每3个月1次。影像学检查均由我院同一位有经验的影像学专家阅片。疗效标准评估同时也依据SWOG标准。如果在肿瘤内部出现明确提示坏死囊性改变,那么肿瘤最大直径总和增加并不认为出现疾病进展。伊马替尼毒性评估依据美国国立癌症研究所公共毒性标准第二版。

表1息者临床病理特征

2结果

2.1治疗情况所有患者接受伊马替尼治疗的初始剂量为每日mg，在出现继发耐药后,有4例增加剂量为每日mg，6例直接由每日mg加量为每日mg到随访终止时,有26例继续伊马替尼治疗,4例改服索坦治疗,9例停止伊马替尼治疗(表2)

表2伊马替尼治疗和疗效

2.2伊马替尼疗效评估在随访中，伊马替尼治疗中位持续时间为14个月（1~58个月）,中位总生存时间尚未达到,其中1年总生存率为%,中位无进展生存时间为10个月(0~45个月)。39例患者中,有13例(33.3%)获得疾病部分缓解,包括6例(15.4%)为根治切除肿瘤后接受辅助治疗,目前无瘤生存,我们把这些患者评估为PR。12例（30.8%）获得疾病稳定,12例（30.8%）出现疾病进展，2例（5.1%）获得疾病完全缓解即,其中1例CT扫描完全未见复发肿瘤,评估为完全缓解,而在PRT-CT检查仍可见直径约0.9cm的高摄取区,最后评估为PR。

2.3伊马替尼毒性评估本研究中,11例（28.2%）无明显服药不良反应,28例（71.8%）均出现与药物有关的不良反应(表3)。最常见的反应为水肿(38.5%),尤以眼睑水肿常见。其次为皮肤脱色(20.5%)、白细胞下降(20.5%)、胃肠道系统反应（17.9%）。4(10.3%)例患者发生III级或级IV不良反应,最常表现为皮疹、高热、白细胞下降和胃肠道反应。其中3例(7.6%)为III级反应,短暂停药或减量后患者能继续治疗。剥脱性皮炎1例(2.7%)为IV级反应,表现为服药5个月后出现过敏反应,不能耐受伊马替尼治疗。所有患者在治疗期间未发现有胃肠道或腹腔内出血。甚至在肿瘤体积快速下降的患者中,也没有发现明显的肿瘤溶解综合征(表3)

表3伊马粉尼治疗剧反应

3.讨论

20世纪末检出酪氨酸激酶受体表达后,甲磺酸伊马替尼目前成为治疗GIST有效的靶向药物。其选择性抑制酪氨酸激酶,与结合位点相互作用后,能阻止下游蛋白的磷酸化和一系列信号传导,达到抑制肿瘤增殖的效果。即使治疗中晚期的GIST患者,也可获得较好疗效。年以后研究者开展了一些临床试验,阐明了伊马替尼在晚期GIST患者的疗效。美国和欧洲国家的研究表明,5%的GIST患者获得CR,5%~54%的患者获得PR,24%~28%患者获得SD。尽管在获得SD的患者中肿瘤大小无客观改变,但在大部分患者中能维持疾病稳定儿个月,并延长生存时间,说明治疗有益。

本研究的39例GIST患者中,5.1%获得CR,33.3%获得PR,30.8%获得出现SD,与以上研究结果有一定差异,其中主要是发生疾病进展率较高,可能是因为本研究中有些患者起初对伊马替尼治疗有效,但在治疗有效持续至少6个月以后,出现继发耐药,我们把他们评估为PD。另有一个发现,有1患者在CT扫描后评估疗效为CR,可是通过PET-CT扫描评估却为PR,提示PER/CT能更准确地锁定肿瘤灶和更加敏感地了解肿瘤代谢反应状态,是目前随访评价GIST对伊马替尼疗效的最好方法。本研究中,89.%患者完全可以耐受伊马替尼治疗,不良反应微,10.3%患者发生III级或IV级不良反应,表现为皮疹、高热、白细胞下降或胃肠道反应。不同剂量治疗组中不良反应差异无显著性,没有发现患者有胃肠道或腹腔内出血,也未见明显的肿瘤溶解综合征。同传统细胞毒性化疗相反,伊马替尼治疗通常改善或保持患者的体力状态。

本研究中,9例患者因经济原因、白细胞下降等不良反应或认为疾病得到控制,间断停药2~12个月不等,出现疾病进展后再次服药,除例为原发耐药外,原来对伊马替尼敏感的患者,再次服药后仍能有效,这与Lee等报道相符。本研究中有2例患者因为药物不良反应停止伊马替尼治疗,1年后出现疾病复发,重新服药获得PR,后又不规则服药(3~5间断停药,并减量为每日mg),导致疾病进展,重新加量为每日mg进规律服药,疾病重新控制。由此提示伊马替尼足量规律治疗可能也是防止发生继发耐药的一个因素。另外,本研究中有6例患者根治术后接受伊马替尼辅助治疗,在7~13个月的治疗中,无一例出现疾病复发。而有一病例在根治性手术后未服药,半年出现肝脏转移。这与DeMatteo等报道相似,提示具有高危因素的GIST,即使获得根治性手术切除,还是推荐辅助治疗。

总之,伊马替尼在治疗不可切除和或转移GIST患者中,具有肯定疗效,药物是安全的,并可很好耐受。具有高危因素的GIST患者,术后推荐辅助治疗。近几年伊马替尼在治疗中的广泛应用,为其他恶性实性肿瘤靶向治疗起着良好的预示作用。伊马替尼靶向治疗胃肠间质瘤中的经验,今后在其他肿瘤中的靶向治疗中也值得借鉴。

来源：中国癌症杂志