ASH中国最强音丨黄慧强教授P

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受新冠疫情影响，第62届美国血液学会年会（ASH）于美国当地时间年12月5日~8日在线上召开。本届ASH虽仅以线上形式开启，但不能阻碍全球血液学专家的交流，在抗击疫情的同时，中国专家再破纪录，带着27篇和血液肿瘤相关的oral在国际舞台发出中国最强音。本次会议以太平洋时间为准，虽然和国内有16个小时的时差，小编仍旧会为大家及时带来ASH的一手资讯！本期带来中山大学肿瘤防治中心黄慧强教授的Oral：“PD-1抗体（Sintilimab）联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂（Chidamide）治疗难治/复发结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（r/r-ENKTL）：一项前瞻性、多中心、单臂、Ib/II期试验的初步结果”。

背景

ENKTL是一种与EB病毒相关的高度侵袭性NHL，亚洲的发病率较高。r/r-ENKTL患者在以门冬酰胺酶为基础的化疗方案治疗失败后，缺乏其他有效治疗方案，预后较差。抗PD-1抗体对r/r-ENKTL表现出良好疗效。ORIENT-4试验证明Sintilimab在r/r-ENKTL治疗中有效且耐受良好。Chidamide是一种口服HDACi，也被证明治疗r/r-ENKTL有效（CHIPEL试验，ASH）。本文探讨了Sintilimab联合Chidamide治疗r/r-ENKTL的初步结果。

方法

本试验入组了经组织学证实的r/r-ENKTL，且以门冬酰胺酶为基础治疗方案失败的患者；患者ECOG体能状态≤2；有良好的器官功能和骨髓功能；至少有一个可测量或可评估的病灶。本研究包括Ib期（剂量递增）部分，之后是II期扩展部分。在Ib期，采用标准“3+3”设计确定Chidamide+Sintilimab的MTD、DLT和II期推荐剂量(RP2D)。在II期部分，患者每3周接受6个周期的Sintilimab(mg)加Chidamide(RP2D)治疗。接受治疗的患者完全缓解(CR)或部分缓解(PR)长达1年。

主要终点是由研究者根据RECIL标准评估的客观缓解率(ORR)。关键次要终点包括TTR、DOR、PFS、OS和安全性。不良事件按照CTCAE5.0进行定义，在治疗前获取经福尔马林固定、石蜡包埋(FFPE)的肿瘤样本。使用DakoPD-LC3检测样本。使用肿瘤比例评分(TPS)和联合阳性评分(CPS)确定PD-L1蛋白表达，CPS≥1为阳性。每周期治疗前采集所有患者的血液样本进行ctDNA评估。ctDNA样本采用基于捕获的NGS技术进行分析，该技术可靶向个淋巴瘤和癌症相关基因。本试验已在ClinicalTrials注册-gov(NCT)。

结果

年3月至年5月，从5家机构筛选了41例患者，入组了37例合格患者。中位年龄为48岁（范围为20-72岁），27例(73.0%)为男性，26例(70.3%)患者在筛选时为IV期疾病，20例(54.1%)患者的PINK-E评分≥3分，16例(43.2%)患者既往接受过≥2种全身治疗。在Ib期试验中，未观察到MTD或DLT事件，Chidamide的RP2D为30mg，每周2次。在36例缓解的可评价患者中，21例(58.3%)获得缓解，包括16例(44.4%)CR患者和5例(13.9%)PR患者。

达到首次缓解的中位时间为6.0周(5.0-12.4w)。中位DOR时间为9.2+个月(1.3-14.5+m)。中位随访时间为7.3(0.9-16.1)个月。预计1年OS率为79.1%，1年PFS率为66.0%。19例(51.3%)患者继续接受治疗，18例(48.7%)患者中止研究治疗（16例由于PD，1例由于AE，1例由于个人原因）。CR/PR患者的OS和PFS明显优于SD/PD患者。CR/PR和SD/PD的预估1年OS率分别为95.0%和51.9%(P0.)，1年PFS率分别为95.0%和31.2%(P0.)。在27例FFPE组织标本可用的患者中，12例(44.4%)和8例(29.6%)患者观察到50%和10%以上肿瘤细胞表达PD-L1。CPS中位值为40.0，PD-L1CPS≥30的患者治疗获益更大。

ctDNA动态检测的结果如下：

21例(56.8%)患者报告了治疗相关AE(TRAE)，最常见(≥10%)TRAE为中性粒细胞减少(51.4%)、血小板减少(45.9%)、转氨酶升高(29.7%)、恶心(24.3%)。最常见的≥3级TRAE为中性粒细胞减少(16.2%)和血小板减少(10.8%)。16例(43.2%)患者报告了免疫相关AE，包括G4级剥脱性皮炎，最常见的irAE是G1级甲状腺功能减退和皮疹。患者死亡均与研究无关。

结论

该研究首次证明：Sintilimab联合Chidamide在r/r-ENKTL患者中表现出可控的安全性，有效的抗肿瘤活性和持久的缓解。对于这部分患者人群，尤其是CPS≥30的患者，Sintilimab联合Chidamide是一种有前景的治疗选择。表观遗传策略与抗PD-1抗体协同可能增强对r/r-ENKTL的抗肿瘤反应，但仍需要进一步探索。

参考文献

Anti-PD-1Antibody(Sintilimab)PlusHistoneDeacetylaseInhibitor(Chidamide)fortheTreatmentofRefractoryorRelapsedExtranodalNaturalKiller/TCellLymphoma,NasalType(r/r-ENKTL):PreliminaryResultsfromaProspective,Multicenter,Single-Arm,PhaseIb/IITrial(SCENT)