皮肤专题顾恒特应性皮炎的诊治进展小分

编者按自年8月28日首期“樱花皮肤健康论坛”举办至今，已开展活动23期，每期约5万人次观看，全部内容在国家远程医疗与互联网医学中心平台进行回放。据论医院崔勇教授介绍，论坛每期邀请2位主讲嘉宾、4位讨论嘉宾与会，围绕一个话题进行深入剖析。论坛自设立以来，坚持跨界融合、聚焦创新、内容创新、形式创新、长效机制、立体辐射六大特色，致力于协同打造常态化新技术交融的在线学术平台。本刊对论坛中的部分报告进行刊登，期待能更好地传播学术信息，促进学科发展。

论坛发起人：医院副院长皮肤科主任崔勇

作者：中国医院顾恒

特应性皮炎（atopicdermatitis，AD）是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病。AD通常初发于婴儿期，1岁前发病者约占全部患者的50%，该病呈慢性经过，部分患者病情可以迁延到成年，但也有成年发病者。在全球范围内，AD在儿童中（7岁）的发病率在某些国家可高达25%，在成人中的发病率为7%~10%。WHO的全球疾病负担调查数据显示，截止到年10月，全球至少有2.3亿例AD患者，疾病负担是非致死性皮肤疾病的首位。在中国，成人AD的患病率约为4.6%，而1~12个月婴儿AD约为30%，1~7岁儿童AD约为13%。相关研究显示我国AD患病率近年来显著增加。

强调个体化治疗

AD的发病机制尚不完全清楚，主要与遗传和环境两个因素有关。个人遗传因素决定了AD患者的皮肤屏障功能异常、免疫异常、代谢异常。环境因素包括生活方式、环境改变等。现在研究表明表观遗传修饰、菌群失衡等也可能是AD发病的重要因素。AD发病的核心环节是免疫功能异常，免疫细胞激活。辅助性T细胞（helperTcells，Th）2型炎症是AD的基本特征，其中IL-4和IL-13是AD发病的重要细胞因子，而IL-13是引发瘙痒的关键细胞因子。AD慢性期存在Th1、Th17和Th22的混合炎症浸润。朗格汉斯细胞和皮肤树突细胞参与外界抗原经皮致敏，导致IgE水平增高。AD还存在自身免疫现象，自身抗原特异性IgE水平与病情活动度密切相关。

现今AD的治疗主要根据指南进行阶梯治疗，然而AD的传统药物没有精准的靶点，是一个撒网式的治疗，抗炎作用广泛，容易带来不良反应，因此可以根据个体生物学特征应用单克隆抗体或小分子抑制剂达到更精准的个体化治疗。

AD新药的研发

现在AD新药的研发越来越多，主要是靶向关键分子和受体的单克隆抗体和小分子抑制剂。其中小分子药物多指化学合成药，分子量小于道尔顿，小分子靶向药物是指信号传导通路的抑制剂。大部分小分子药物还处在研发过程中，目前治疗AD的小分子药物主要是酪氨酸蛋白激酶（januskinase，JAK）抑制剂和磷酸二酯酶（Phosphodiesterase，PDE）4抑制剂两类。在版AD指南中，系统抗炎治疗中提到了生物制剂（Dupilumab）和JAK抑制剂；局部外用治疗中也写到了磷酸二酯酶抑制剂。

JAK抑制剂

JAK是细胞质酪氨酸激酶家族，有JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四种亚型。与细胞增殖、分化、凋亡以及炎症等过程有关。在炎症发生时，JAK被过度激活，细胞因子或生长因子与细胞膜上相应的受体结合形成二聚体，使得胞质内JAK发生聚集，临近的JAK互相磷酸化而被激活，反过来促进疾病进展。JAK抑制剂通过抑制JAK通路，降低细胞因子信号传导、细胞因子诱导的基因表达及细胞的激活，从而降低多种慢性炎症反应。同时参与抑制Th2型细胞因子产生，抑制过敏性炎症反应。

PDE4抑制剂

PDE4是磷酸二酯酶家族重要成员之一，能够选择性的水解环磷酸腺苷（cyclicadenosinemonophosphate，cAMP），主要分布于各种炎性细胞内，包括肥大细胞、巨噬细胞、嗜酸粒细胞、淋巴细胞和上皮细胞等。PDE4抑制剂使PDE水平下降，cAMP升高，激活蛋白激酶A，抑制NFκB和NF-AT通路，抑制促炎细胞因子产生，可参与调节多种免疫细胞介导的炎症反应。其具有明显抗炎、抗过敏、抗血小板活化作用，用于治疗哮喘、慢阻肺、抑郁症、银屑病等多种疾病，被认为是作用于细胞内靶点的新抗炎药。

外用PDE4抑制剂包括克立硼罗（Crisaborole）、GWX、OPA-、Roflumilast2a、E和Leo。其中克立硼罗已被FDA和欧盟委员会获批治疗2岁及以上轻中度AD。

阿普斯特（Apremilast）为PDE4抑制剂类新型小分子口服药，通过调节胞内促炎与抗炎因子作用网络而发挥作用，减少促炎细胞因子（如IL-12、IL-23和肿瘤坏死因子）的释放，并产生抗炎细胞因子（IL-10），属于PDE4和肿瘤坏死因子-α双重抑制剂。阿普斯特获美国FDA和欧洲监管机构批准用于活动性银屑病关节炎和中度至重度斑块型银屑病的治疗，以及白塞病相关的口腔溃疡。

外用AhR激动剂——苯烯莫德是一种国产药，是一种非类固醇类小分子外用药，为芳香烃受体激动剂，主要用于治疗银屑病，同时该药已开展用于AD治疗的临床试验。

总结

以上叙述了一些小分子药物的研究进展，这些药物主要作用在某些关键受体或酶上，比较精准地抑制了AD的炎症反应，从而对AD的治疗起到相应作用。但目前大多数小分子抑制剂仍然处于研发的过程中，我们期待AD未来能有更有效、更精准的药物治疗。

基于特应性皮炎发病核心环节：角质形成细胞的小分子药物的思考

作者：医院皮肤科汪宇

正常情况下，人体皮肤角质形成细胞从基底层向上逐渐分化、移行、脱落，形成一个动态平衡的过程，从而维持合适的表皮厚度。角质形成细胞通过蛋白酶降解桥粒黏附蛋白（桥粒芯蛋白、桥粒胶蛋白）而实现正常的脱落过程，其中关键蛋白酶是位于颗粒层及角质层角质形成细胞表达的激肽释放酶相关的肽酶［组织激肽释放酶（kallikrein，KLK）］。KLK属于丝氨酸蛋白酶家族，包括KLK7和KLK5，生理情况下丝氨酸蛋白酶抑制剂抑制KLK7和KLK5的活性，使其处于失活状态，当表皮移行至颗粒层后LEKTI逐渐释放到细胞间质中，对KLK7和KLK5抑制减弱、消失，KLK7水解桥粒芯胶蛋白1，KLK5水解桥粒芯糖蛋白1，从而角质形成细胞到达表皮角质层并脱落，形成正常的表皮分化、移行、脱落过程。研究发现，AD患者LEKTI缺失，KLK5、KLK7的表达增加，从而桥粒水解增加，表皮脱落及修复发生异常。因此针对这一过程，能否体外合成LEKTI，或设计KLK7和KLK5抑制剂，局部应用发挥抑制KLK7和KLK5活性，从而恢复正常的角质形成细胞分化移行过程，维持皮肤屏障功能值得期待。

小分子药物在AD治疗中的优势

作者：首都医科医院皮肤科徐哲

笔者认为，相对于抗体类药物而言，小分子药物（如JAK抑制剂和PDE抑制剂等），会在临床疗效和临床应用方面发挥更大的作用。第一，相对于传统的糖皮质激素类外用药，抗体类和小分子药物代表了新的发展方向和患者需求，即没有激素类药物的水钠潴留等常见不良反应。第二，新型药物的治疗靶点同激素类药物不同，对于一些应用激素类药物疗效不佳或者容易反复的病例，提供了新的治疗可能。第三，抗体类药物虽然更加“精准”，但从目前开发的几种药物来看，它们在增强2型反应，引起表皮增生和角质形成细胞分化的同时，一定程度上会改变屏障蛋白的表达，部分患者临床效果不佳甚至无效。抗体类药物昂贵的价格也是影响其实际应用的阻碍之一。PDE抑制剂等小分子药物优势在于：直击T细胞和其他免疫细胞中的cAMP水平和异常高的磷酸二酯酶活性，而且数据表明，AD个体白细胞中的PDE对PDE抑制剂敏感度更高。小分子药物相对于激素类药物和抗体类药物来说，在保证临床疗效的同时，具有良好的耐受性和安全性。

编辑

郑梦莹

责任编辑

任嘉霖

审核

王丽

《中华医学信息导报》年19期第19版

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