晚期结直肠癌治疗复杂多变瑞戈非尼联合方

刘静教授：晚期结直肠癌更换治疗方案需多重考量，瑞戈非尼改善微环境为联合治疗作铺垫

刘静教授

上海交通大医院肿瘤科主任医师

医学博士

医院无锡分院肿瘤科执行主任

美国国立癌症研究所(NCI/NIH)、华盛顿大学医学院访问学者

CSCO青年专家委员会副主任委员

中国抗癌协会肿瘤支持治疗专委会青委会副主任委员

肿瘤营养专委会精准营养学组副组长

上海市抗癌协会胃肠肿瘤专委会委员

目前在临床实践上，对于晚期结直肠癌（CRC）的患者在治疗过程中更换治疗方案并无统一标准。一般情况下，更换治疗方案主要有两个原因，一是病情进展，即患者对当前治疗产生耐药性；二是患者对于治疗的耐受性差，治疗方案副作用较大，无法继续治疗。其中对于病情进展的判断，通常需要综合考虑影像学变化、临床症状以及生物学指标的改变，不能根据以上单一指标的变化进行臆断。例如肠癌肺转移的患者，影像学提示肺结节从1.0cm达到1.5cm，影像学标准提示疾病已经进展，但是在整体的肿瘤负荷较小，发展缓慢，患者没有任何自主症状的情况下，往往不会建议病人更换新的治疗方式，可以针对增大的病灶进行局部治疗。而当病情有相对快速的进展，或者患者出现了临床症状，则需要考虑要更换治疗方案，尽快控制肿瘤的生长速度。同理，肠癌肿瘤标志物容易受各种因素影响而出现波动，缺乏特异性，故也不可单纯因为肿瘤标志物升高而更改治疗方案。

肠癌已经进入到了精准治疗的时代，通常在开始治疗前会首先进行基因检测，以明确分子表达情况从而选择最适合的治疗方案。根据微卫星状态，CRC可分为微卫星稳定（MSS）型和高度微卫星不稳定（MSI-H）型。MSS型和MSI-H型的CRC患者在治疗策略方面有较大区别。

MSI-H型的CRC较少，这类患者对免疫治疗非常敏感，治疗原则为免疫优先。不论是一线、二线还是三线治疗，MSI-H型患者都可以使用免疫检查点抑制剂并且疗效显著，目前这种治疗方案已得到循证医学证据的支持和各大指南的推荐。

MSS型患者免疫治疗效果差，若有特定的分子事件，则可选择相应的化疗以及靶向治疗。小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）单药治疗对MSS型肠癌效果也不够理想。在MSS型肠癌三线治疗的领域，目前有许多联合治疗的尝试，其中最具代表性的是多靶点TKI联合免疫治疗。TKI对肿瘤的微环境起调控作用，不同的药物调控机理不尽相同。例如，瑞戈非尼可通过vegfr、TIE2、csf1r三条通路调节Treg细胞的活性，解除免疫抑制，从而改善肿瘤的微环境，为联合治疗起到铺垫作用。部分临床研究已初步证实瑞戈非尼联合免疫治疗取得了较好疗效，但仍缺乏大样本的随机对照试验。未来还需更深入地探索，真正为患者带来生存获益。

翟笑枫教授：减少不良反应大有可为，瑞戈非尼序贯治疗获循证支持

翟笑枫教授

医院中医肿瘤科主任，副主任医师，副教授

中国临床肿瘤学会CSCO中西医结合专委会常务委员

中国中西医结合学会肿瘤专业委员会委员

上海市中西医结合学会肿瘤专委会副主任委员兼秘书

长期从事中西医结合防治肿瘤临床工作，以肝癌等消化道恶性肿瘤的中西医结合诊治为主要研究方向

近年来承担国家自然科学基金课题及省部级课题10余项，获中国中西医结合学会科学技术一等奖、上海市科技进步奖一等奖等4项，获国家发明专利4项，发表论文余篇，其中以第一或通讯作者SCI期刊收录13篇，出版专著和教材6部

瑞戈非尼国外推荐的治疗剂量为mg，但临床上使用该剂量患者耐受程度往往很差。部分研究已经证实瑞戈非尼mg剂量与mg高剂量组患者总体获益水平较为接近，但是不良反应却大大减少。因此，维持在mg治疗剂量更为合适，临床实践中基本将80mg瑞戈非尼作为起始剂量，若患者无明显不良反应，则一周后增加至mg剂量并以此剂量维持治疗。

手足皮肤反应是TKI类药物常见的不良反应。表现为皮肤过度角质化、特别是着力部位常出现破损疼痛，严重影响患者的生活质量。目前临床上推荐通过生活护理和激素类药物来降低手足皮肤反应的发生率。杨波教授团队对手足皮肤反应的机制做了比较深入的探索，发现使用烟酰胺可以逆转索拉非尼等TKI引起的HFSR。这是一个很好的思路。烟酰胺是化妆品护肤品中的常用成分，可及性很好，对于皮肤的老化角质化也有很大的帮助。但该研究纳入的样本量较少，用法用量及效果等都有待临床进一步观察。此外，一些中药的煎剂对于护肤止痛、软化角质也有不错的效果，未来也值得深入研究。

第一个靶向药物索拉非尼问世标志着肝癌进入靶向治疗的时代，但应用索拉非尼治疗一段时间后容易产生耐药。目前一线索拉非尼序贯二线瑞戈非尼的治疗方案在临床的应用已非常广泛。大量国内外最新研究也为这一方案提供了强有力的循证医学证据支持。其中最具代表性的是RESORCE研究，该研究结果显示索拉非尼序贯瑞戈非尼中位生存时间（PFS）能够达到26个月，二线治疗单用瑞戈非尼PFS也可达到10.6个月。我国中山大学肿瘤研究中心公布的真实世界研究数据显示，41位索拉非尼治疗失败的患者，用瑞戈非尼序贯治疗后PFS达到了35.3个月。这一结果非常令人振奋。循证医学时代我们诊疗行为要严格按照国家推荐的规范、指南或专家共识进行，才能最大程度保护患者利益。目前临床上常用索拉非尼序贯瑞戈非尼治疗也是基于证据的考量。

张金彦教授：瑞戈非尼使用剂量应逐步调整，局部+口服TKI药物治疗前景广阔

张金彦教授

副主任医师，医学博士，博士后

上海交通医院肝胆胰外科

中华医学会器官移植分会第八届青年委员

上海市医学会普外专科分会第九届青年委员

临床实践中，接受过化疗的结直肠癌患者在二线或三线治疗时身体状况往往不佳，并伴有肝功能受损。这种情况下，瑞戈非尼起始用药剂量应当降低，以80毫克为主，让患者先建立耐受后再逐步调整到mg。

张教授还分享了一位结直肠癌肝转移经局部治疗联合靶向治疗的真实案例。她谈到，该女性患者首先采用贝伐珠单抗联合化疗的治疗方案，待病情稳定后进行肝脏的手术切除、射频消融或者介入等局部些治疗，此后用80mg瑞戈非尼作为起始剂量继续治疗，患者耐受情况良好。由于曾使用过奥沙利铂类的化疗药物，治疗过程中患者会出现手脚发麻等神经毒性反应，以及靶向药引起的角质脱落等手足反应。在经过外用药物和必要的皮肤护理后，患者血压未完全升高，可长期维持治疗。

原则上，对于原发病灶可切除的结直肠癌肝转移（CRLM）患者，首先进行R1切除，对于潜在不可切除的患者，且无出血梗阻等急危症状的，则考虑新辅助治疗或口服瑞戈非尼等TKI类药物全身治疗对疾病进行转化。经过两至三个疗程的新辅助治疗应重新评估患者情况，择机再进行局部治疗，以延长患者生存时间。局部治疗主要包括手术切除、消融治疗，TACE、放射治疗等手段。需要注意的是，对原发病灶不可以切除的患者，单靠局部治疗患者虽然短时间内病灶可缩小甚至消失，但若用药或随访不及时一段时间后仍会出现暴发性肝内病灶增长的情况，因此需要联合其他的靶向或免疫治疗。根据指南推荐，对CRLM患者首选瑞戈非尼联合治疗。在实践过程患者整体耐受好，维持时间长。总体上，局部治疗联合口服TKI药物治疗前景广阔，可以为二线或三线CRC治疗的患者带来明显获益。

中国医学论坛报

慕容雅整理、蔺磐审校